Razotkrivanje mutantnih stanica raka

Kako stanice raka napreduju, nakupljaju stotine genetskih i epigenetskih promjena, što rezultira profilom ekspresije proteina koji se radikalno razlikuje od onog zdravih stanica. No usprkos svom izrazito mutiranom proteomu, stanice raka mogu izbjeći prepoznavanje i napad imunološkog sustava.

Imunoterapije, posebno inhibitori kontrolnih točaka koji pojačavaju iscrpljene T stanice, revolucionirali su liječenje određenih oblika raka. Ove probojne terapije rezultirale su nerealiziranim postocima odgovora za neke pacijente. Nažalost, većina karcinoma ne reagira na imunoterapije i nove strategije.

David H. Koch, profesor biologije Tyler Jacks, direktor Instituta Koch za integrativno istraživanje raka na MIT-u i član kolega Instituta Koch Forest White, Ned C. i Janet Bemis Rice profesor i član MIT-ovog Centra za preciznu medicinu raka, preuzeli su komplementarni pristup jačanju imunološkog sustava.

Iako su stanice raka često povezane s mutantnim proteinima, ti se proteini pojavljuju na staničnoj površini, gdje ih imunološke stanice mogu prepoznati. Istraživači su promijenili dobro proučenu klasu antikancerogenih lijekova, 90 inhibitora proteina toplotnog udara (HSP90), koji stanice raka lakše prepoznaju otkrivajući njihove mutantne proteome.

Mnogi su inhibitori HSP90 detaljno proučavani u svrhu liječenja raka. HSP90 igra ulogu u stabiliziranju strukture proteina podrivanih prožimajućim mutacijama. Međutim, unatoč obećavajućim predkliničkim dokazima, inhibitori HSP90 proizveli su obeshrabrujuće rezultate u kliničkim ispitivanjima, a niti jedan nije postigao odobrenje FDA.

U učiti pojavljivanje u Kliničko istraživanje rakaIstraživači su identificirali mogući razlog koji stoji iza tih razočaravajućih rezultata. Inhibitori HSP90 klinički su testirani samo na bolusne doze - povremene velike doze - koje često rezultiraju neželjenim nuspojavama kod pacijenata.

RNA profiliranje humanih kliničkih i karcinoma staničnih linija otkrilo je da ovaj bolus raspored doziranja rezultira dubokom delecijom proteina 1 (HSF1). HSF1 ne samo da aktivira reakciju toplotnog udara u stanici, što djeluje suprotno učinku inhibitora HSP90, već je poznat i kao snažan pokretač zloćudnih stanica raka.

U nevjerojatnom kontrastu, istraživači su koristili rak s netaknutim imunološkim sustavom kako bi pokazali da je trajno doziranje inhibitora HSP90 na niskoj razini i da izaziva i reakciju na toplotni šok i imunosupresiju povezanu s visokim dozama.

Koristeći metodu koju je razvio White laboratorij i koja kombinira proteomiku temeljenu na masnoj spektrometriji i računalno modeliranje, istraživači su otkrili da je novi režim doziranja povećao broj i raznolikost peptida (fragmenti proteina) na staničnoj površini. Ove peptide, za koje je tim otkrio da ih HSP90 oslobađa tijekom dugotrajne inhibicije niske razine, potom su preuzeli stanični strojevi za predstavljanje antigena i koristili za označavanje patroliranja imunoloških stanica.

Alex Jaeger, postdoktorski suradnik u laboratoriju Jacks i član laboratorija pokojnog biologa MIT-a i profesorice Susan Lindquist , čiji je rad potaknuo studijsku shemu doziranja HSP90. "Nadamo se da bi naši nalazi mogli potaknuti interes za inhibiciju HSP90 kao komplementarni pristup imunoterapiji."

Koristeći novi režim doziranja, istraživači su pokazali da su u stanju smanjiti koncentraciju ovih lijekova na razine koje su 25-50 puta niže od onih korištenih u kliničkim ispitivanjima. Ono što je posebno važno, jer su mnogi oblici inhibitora HSP90 već prošli kroz opsežna klinička ispitivanja, novi režim doziranja može se brzo testirati na pacijentima.

Ovaj rad podržali su Fondacija za istraživanje raka raka Damon Runyon, Fond za istraživanje imunološkog onkologije Takeda Pharmaceuticals i MIT stipendija za obuku iz znanosti o okolišu; temeljni rad na HSF1 podržao je Frontier Research Program iz programa Koch.

Ovaj se članak prvi put pojavio http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717